复旦大学附属华山医院  范维琥

 

     范维琥教授，主任医师，博士研究生导师。

 

       冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）是冠状动脉粥样硬化后血管狭窄或阻塞造成心肌缺血、缺氧或坏死的一种心脏病。动脉粥样硬化（AS）始发于儿童时期并持续进展，通常在中年或中老年时出现症状，与血脂异常及血管壁成分改变有关，主要累及大动脉、中动脉，病变特征包括脂质在动脉内膜沉积、平滑肌细胞和结缔组织增生，引起内膜灶性纤维性增厚及粥样斑块形成，使动脉壁变硬、管腔狭窄，常导致血栓形成、供血障碍等。AS的病因至今尚不十分清楚，高血压、糖尿病、高血脂和遗传因素等都被视为引起该病的危险因素。已有基础和临床研究显示，麝香保心丸具有保护血管内皮、减少脂质浸润、抑制炎症反应、降低血压、保护糖尿病患者心血管功能等有益作用，提示麝香保心丸在干预冠心病危险因素、阻遏AS方面具有良好的应用前景，值得进一步研究。

 

 

       内皮功能异常与AS发生发展密切相关，内皮功能保护研究已成为防治AS的热点。在体和离体研究均表明，麝香保心丸可从结构、功能上发挥保护血管内皮的作用。临床研究显示，冠心病患者在常规治疗基础上加服麝香保心丸，肱动脉血流介导的内皮依赖性舒张功能（FMD）及一氧化氮（NO）、一氧化氮合酶（NOS）、超氧化物歧化酶（SOD）、内皮素（ET）等内皮功能相关因子表达水平均较常规治疗对照组明显改善。不稳定性心绞痛（UAP）患者在常规治疗基础上加服麝香保心丸3个月，血浆血管性血友病因子（vWF）和纤维蛋白原（Fbg）水平均明显降低，FMD明显改善。另有研究表明，缺血性心脏病患者加服麝香保心丸3个月，NO水平上升，ET水平下降，血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）水平下降（P值均<0.01），FMD明显改善。体外试验显示，麝香保心丸可有效抑制ET-1诱导的血管平滑肌细胞增殖，并呈剂量依赖性，但对活细胞数目和乳酸脱氢酶释放均无影响，提示其对血管平滑肌细胞无毒性作用。

 

 

       AS是一个慢性炎症过程，斑块中不仅含有脂质，而且有大量炎细胞浸润，以血管壁积聚大量单核细胞和淋巴细胞为特征，炎症在介导AS发生发展过程中发挥着重要作用。研究发现，与未服用麝香保心丸相比，服用麝香保心丸8周和14周的自发性高血压大鼠（SHR）心脏细胞间黏附因子-1（ICAM-1）和血管细胞黏附因子-1（VCAM-1）的信使核糖核酸（mRNA）及ICAM-1蛋白表达均得到显著抑制；14周后，白细胞介素（IL）-1β、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的mRNA及蛋白表达均被显著抑制；停药9周后,麝香保心丸的上述抑制作用仍存在。此外，研究还显示，麝香保心丸在mRNA和蛋白水平抑制了SHR 肾脏ICAM-1和诱导型一氧化氮合酶（iNOS）的高表达，在mRNA水平抑制了TNF-α的高表达。在给药14周和停药9周时，麝香保心丸还降低了过氧化物酶体增殖物活化受体γ（PPARγ）的mRNA表达水平，而在给药6周和14周时明显降低了PPARγ的蛋白表达水平；且给药14周及停药9周后，显著提高了SHR肾脏组织总抗氧化能力，给药14周时显著降低了SHR肾脏组织蛋白羰基化水平。离体研究还显示，麝香保心丸可呈浓度依赖性抑制过氧化氢诱导的内皮细胞损伤和单核细胞趋化因子-1（MCP-1）、IL-6及核因子-κB-P65的mRNA表达水平，减少细胞凋亡。

 

 

       动物试验和人体研究均发现，麝香保心丸可降低总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）和低密度脂蛋白（LDL）水平。罗心平等人的研究发现，与未服用麝香保心丸相比，高脂模型家兔服用麝香保心丸8周后TC和LDL水平明显降低。甘莉等人在89例高血压合并LDL升高的患者中发现，在常规降压降脂基础上加用麝香保心丸治疗8周可明显降低LDL水平。在62例颈动脉粥样硬化患者中观察麝香保心丸治疗1年疗效的研究也发现，麝香保心丸组患者血清TC、TG和LDL水平均显著降低。

 

 

       易损斑块的形成与临床急性冠脉事件发生密切相关，研究表明，可降解斑块纤维帽的基质金属蛋白酶（MMP）在易损斑块的发生和破裂中具有重要作用。一项纳入40例UAP患者的自身交叉对照研究显示，与常规治疗相比，常规治疗联合麝香保心丸可显著降低患者血清MMP-2的表达水平；且小鼠巨噬细胞培养试验显示，麝香保心丸可有效抑制巨噬细胞分泌MMP-2，从而稳定易损斑块，防止其破裂。另有研究发现，与只接受西医常规治疗的对照组相比，在接受麝香保心丸联合西医常规治疗6个月后，存在颈部AS的患者体内斑块易损性相关炎症介质C-反应蛋白（CRP）、Fbg、D- 二聚体（D-dimer）水平较治疗前明显降低，且显著低于对照组治疗后的相应水平。另一项研究也显示，与阿司匹林联合辛伐他汀相比，麝香保心丸联合辛伐他汀可使老年高血压患者颈动脉粥样硬化斑块数量明显减少，斑块总面积显著减小，血液黏度得到明显改善。上述结果提示，麝香保心丸长期治疗可减轻颈动脉粥样硬化斑块负荷。

 

 

       高血压是促进AS发生发展的重要因素，高血压患者AS发病率明显升高，而AS所致狭窄又可引起继发性高血压，两者互相影响。

       临床研究和动物试验均显示，麝香保心丸具有治疗高血压及其并发症的作用。有研究报告，对于一组单服降压药降压效果不佳的原发性高血压患者，加服麝香保心丸后原有症状（头晕、胸闷、失眠等）有所改善，心电图T波改变者治疗后亦基本恢复正常或好转。另有研究报告，高血压急症早期辅助麝香保心丸治疗可减少硝酸甘油用量，减少心肌耗氧，进一步改善心肌缺血范围和程度，提高疗效。高血压常规治疗联合麝香保心丸，可在降压基础上进一步改善左心室肥厚及舒张功能障碍，降低血浆醛固酮水平，并明显改善原发性高血压合并房颤患者的FMD。研究显示，麝香保心丸联合胺碘酮治疗高血压性心脏病房颤，有效率显著提高，患者心功能分级、左心室射血分数和心室舒张功能均改善。动物研究显示，给予8周龄SHR麝香保心丸16周，SHR左室重量显著减轻，心肌纤维组织和血管周围胶原聚积明显减少，心肌胶原容积分数明显降低。

 

 

       糖尿病是一种常见的代谢性疾病，常引起脂代谢及其他内分泌紊乱，而糖脂代谢紊乱是导致血管病变的重要因素，糖尿病患者容易并发AS，发生多种心血管并发症。

 

       临床研究发现，2 型糖尿病患者在常规治疗基础上加服麝香保心丸3个月，空腹血糖、糖化血红蛋白（HbA1c）、TG、TC、高密度脂蛋白（HDL）及LDL水平均明显改善，表明加用麝香保心丸可提高胰岛素敏感性，保护β细胞功能，降低血脂水平，改善糖尿病患者糖脂代谢。合并糖尿病的老年冠心病患者在常规药物治疗基础上加服麝香保心丸，高敏CRP和Fbg水平较常规治疗组下降更为显著，提示麝香保心丸可改善此类患者大动脉弹性并抑制炎症反应。一项纳入184例糖尿病合并冠心病患者的研究给予治疗组患者加服麝香保心丸（每次2粒，tid），26周结果显示，该组患者外周胰岛素敏感性和胰岛素释放率均显著提高，表明麝香保心丸可改善胰岛素抵抗，保护β细胞功能。动物试验发现，给予链脲佐菌素（STZ）糖尿病大鼠模型麝香保心丸治疗，可减少STZ大鼠心脏体重比，减小左室重量指数，降低局部心肌转化生长因子-β1（TGF-β1）的表达水平和AngⅡ浓度，减轻STZ 大鼠心肌间质纤维化，明显改善STZ大鼠心脏收缩和舒张功能。

 

       麝香保心丸是治疗冠心病心绞痛的传统药物，具有芳香温通、益气强心的作用，近年的研究以现代医学手段证实了麝香保心丸具有保护血管、干预冠心病危险因素等多方面的作用，且长期使用安全、经济、患者依从性高，相信该药在中西医结合早期、长期干预冠心病中将具有独特的价值。