第二军医大学附属长征医院  吴宗贵

 

 

       随着现代中医药研究理念和方法的更新及中医药研究在冠心病领域的不断深入，中医药治疗已不再仅仅局限于经验治疗。

 

       治疗性血管新生可促进缺血组织周边侧支循环的建立，冠脉侧支循环的建立能改善心肌缺血、阻止细胞坏死、预防和延缓缺血性心肌病、改善患者的临床症状和预后。

 

       麝香保心丸是以中医理论为指导，现代药理研发的中成药，具有芳香温通、益气强心的功效。麝香保心丸通过调动机体自身的调节机制，多靶点、多环节地促进治疗性血管新生和自身修复，对改善缺血心肌有重要的临床意义。其促进治疗性血管新生的作用已获得大量机制和临床应用的证据。

 

 

       血管新生调节因子包括血管内皮生长因子（VEGF）及其受体系统、血管生成素（Ang）及其受体系统和成纤维细胞生长因子（FGF）家族（图1）。

 

       血管新生调节因子通过促进单核细胞迁移、内皮细胞生芽、迁移、分化来形成血管网，或通过细胞增殖、血管形成等作用，来促进血管新生的。

 

 

       鸡胚尿囊膜（CAM）是研究在体血管生成的有效工具。范维琥等研究表明，在CAM筛选中，麝香保心丸能有效促进大鼠在体心肌梗死模型缺血心肌的血管新生，并伴有局部VEGF及受体增多、血管生长抑制因子减少。叶子研究显示，麝香保心丸组的CAM血管生长数显著多于对照组，再次证实麝香保心丸的促血管生长作用。

 

 

       内皮祖细胞（EPC）是血管内皮细胞的前体细胞，在机体的血管内皮损伤修复和血管新生中发挥重要作用。

 

       外周血EPC数量减少、功能障碍，预示着血管内皮修复能力降低，心血管系统疾病的发生率增高。

 

       笔者等研究了外周血单个核细胞培养中麝香保心丸对EPC增殖、迁移、黏附、体外血管形成能力和分泌一氧化氮（NO）功能的影响。

 

       研究结果显示，麝香保心丸组EPC增殖能力提高，迁移、黏附和体外血管形成功能增强，培养上清中NO浓度增加，其作用随麝香保心丸浓度增加而增强。

该研究的结果提示，麝香保心丸能显著改善血管EPC功能，这可能是其保护内皮、促进心肌血管新生的新机制。

 

 

       麝香保心丸促缺血心肌血管新生和促VEGF、酸性成纤维生长因子（hFGF）表达的作用已得到证实。

 

       在其他促血管新生的中成药（如葛根注射液、川穹嗪注射液、丹参注射液等对心梗后大鼠缺血心肌的血管新生作用及其对VEGF mRNA表达的影响）有关研究中，麝香保心丸常用作阳性对照，且其促血管新生和VEGF mRNA表达的影响均强于受试中成药。也进一步证实，上述中药的促血管新生作用与促VEGF mRNA表达有关。

 

 

       麝香保心丸能够促进缺血心肌的血管新生，增加局部VEGF水平。另外体外研究表明，麝香保心丸不增加甚至减少动脉粥样硬化部位和移植肿瘤部位的血管生长和血管生长因子的表达。

 

 

       血管新生是缺血心肌的重要代偿，同时血管新生又是动脉粥样硬化斑块不稳定的重要因素。

 

       粥样硬化内的新生血管没有成熟的管腔，其内皮细胞间的空隙较大，可使炎症细胞和脂蛋白浸润到粥样斑块中。

 

       同时新生血管破裂易引起斑块内出血，从而加速斑块的生长甚至破裂。因此，促血管新生药物的临床疗效必须兼顾得失。

 

       肥大细胞在粥样斑块的进展中起重要作用。它们可以聚集到斑块的糜烂或破裂部位，通过特异性蛋白酶— 糜酶等活化基质金属蛋白酶，对斑块的重构或破裂产生影响。

 

       此外，肥大细胞可能分泌促血管生长因子促进斑块内血管的新生。

 

       李天奇等的研究表明，麝香保心丸能显著降低粥样斑块内糜酶阳性染色面积。其机制可能是通过抑制肥大细胞的活性和抑制VEGF 的表达来抑制斑块的生长（表1）。

 

       沈伟等应用麝香保心丸干预动脉粥样硬化和心肌梗死动物双模型，同步观察了麝香保心丸对动脉粥样硬化和缺血心肌中血管新生的影响。

 

       结果显示，麝香保心丸组的心功能较高脂组有所改善，主动脉斑块阳性面积少于高脂组（图2）。

 

       麝香保心丸组梗死边缘区的CD34阳性反应强度和新生血管密度高于高脂组；主动脉血管壁的CD34阳性反应强度较高脂组显著降低。麝香保心丸组梗死边缘区VEGF 和VEGR 受体（VEGFR）-2 的表达强于高脂组；主动脉血管壁VEGF和VEGFR-2的表达却低于高脂组。

 

       可见，麝香保心丸能同时促进梗死边缘区血管新生，改善心功能和抑制动脉粥样硬化斑块内血管新生。

 

 

       建立侧支循环、改善组织血供可缓解缺血性心肌病症状。麝香保心丸促缺血心肌血管新生的作用使其具有应用前景。

 

       但是，促血管新生中药为口服药，药物会随血流分布全身，治疗性血管新生同时也可能会促进体内一些潜隐性肿瘤血管的新生，从而促进肿瘤生长。

 

       而且中老年冠心病、心绞痛患者人群同时也是肿瘤好发人群。

 

       章忱研究发现，在人结肠癌肝转移裸鼠模型中，麝香保心丸可明显抑制肝转移肿瘤组织的血管生成，大中剂量甚至可抑制肿瘤生长。麝香保心丸各剂量组肿瘤组织VEGF、碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）、Ⅷ因子相关抗原（Ⅷ - R Ag）等均明显低于模型组。

 

 

       目前，血管生长因子促进心肌梗死后梗死心肌组织周围的血管新生的研究已从动物实验走向临床。

       但是，由于研究操作复杂、效果不稳定、有潜在视网膜和肿瘤组织血管增生的危险，进展并不顺利。中药因其获得容易、成本小、操作简单、副作用小而日益受重视。

 

 

       王大英等探讨了麝香保心丸对心肌梗死大鼠梗死面积和血管新生的作用。阳性对照药物采用有促血管新生作用的外用重组牛碱性成纤维细胞生长因子加肝素。

 

       结果表明，麝香保心丸能显著减小梗死面积（表2），小剂量药物作用与对照相似，而大剂量作用可能优于对照，其降低梗死面积的作用有量效关系，剂量越大，效果越明显。理想的促血管新生作用需要较大剂量的麝香保心丸。

 

 

       虽然中西药物对心肌梗死的疗效已有实验研究和临床证实，但中西药合用疗效的相关观察研究较少。

 

       许厚田等以兔为对象，观察了粒细胞集落刺激因子（G-CSF）动员自体骨髓干细胞（ABMSC）和麝香保心丸治疗心肌梗死的效果及二者的协同作用。

 

       研究结果表明，麝香保心丸和G-CSF动员ABMSC均能显著减小心肌梗死面积，促进梗死中心及边缘区毛细血管增生，改善心肌梗死后的心室重构，促进心功能的恢复。

 

       G-CSF 动员在促进毛细血管增生作用上优于麝香保心丸，但二者在减小心肌梗死面积和改善心功能方面无显著差异，二者联用可明显进一步减小心肌梗死面积及促进毛细血管增生，有正协同作用。

 

 

       随着麝香保心丸研究的深入，其临床应用前景也不断扩展。尤其是发现麝香保心丸治疗性血管新生作用后，其改善心肌缺血标本兼治的作用带来了重要的临床意义。更多研究证明，麝香保心丸促血管新生作用能改善患者心肌缺血，减少患者心绞痛等临床事件的发生。

 

 

       应用核素断层显像定量测量缺血心肌面积，能够反映药物治疗后缺血心肌面积的改变，了解药物的疗效。心肌细胞对核素的摄取量与局部心肌血流灌注呈线性关系，与心肌血流量的变化、心肌微循环及细胞存活状态有关。影像学检测是客观反映冠心病心绞痛药物疗效的可靠方法。

 

       恶化劳累型心绞痛通常在增加心肌耗氧量时诱发，由于诱发因素易变，病情不稳定，容易发生急性心肌梗死和猝死。

 

       齐华阁在住院的66例劳累型心绞痛患者中对比了常规治疗与加用麝香保心丸治疗的疗效，并通过99mTC-甲氧异丁异腈（MIBI）心肌单光子发射计算机断层（SPECT）灌注显像，定量评价缺血心肌面积的变化。结果显示，麝香保心丸治疗组临床总有效率显著高于对照组，治疗组的缺血心肌面积明显低于对照组。

 

       研究证实，麝香保心丸能改善冠脉循环、增加心肌缺血血流灌注。治疗组再发心绞痛和心脏事件少于对照组。恶化劳累型心绞痛患者常规加用麝香保心丸能有效控制心绞痛、减少心脏事件。

 

 

       1995年，罗海明等通过核心脏影像学方法观察了麝香保心丸对冠心病心肌缺血区血流灌注的影响。结果显示，在影像可逆性减低或缺损组，含服麝香保心丸可迅速逆转静注双嘧达莫诱发的心肌短暂缺血。但麝香保心丸不能纠正双嘧达莫对脑血管的扩张效应。这说明麝香保心丸无直接拮抗潘生丁的作用。在影像固定缺损组，麝香保心丸在静息相即可改善心肌缺血区的血液灌注，此功效类似于硝酸酯类药物。

 

       静息相冠脉血流量在很大程度上与心外膜下血管病变的严重程度无关，冠脉最大血流量是判断病变严重程度的更为敏感指标，其与静息血流量的比值即冠脉血流储备（CFR）反映了在需氧量增加或扩血管药物作用下，冠脉最大扩张、增加血流量的能力。CFR下降是多种机制损害冠脉功能的表现。

 

       倪唤春通过正电子发射计算机断层现象（PET）心肌血流检测了加多巴酚丁胺负荷，评估了麝香保心丸对10例冠心病患者心肌血流灌注的影响。

 

       他分析了180个心肌节段，总体上，心肌相对CFR值无显著变化。但在静息相血流密度分数在70%以下的节段，可见麝香保心丸治疗后显著提高相对CFR 值。这种趋势在相对血流密度分数<60%的心肌节段中表现得愈加明显（表3）；负荷—静息时，治疗前后心肌相对血流密度分数变化总体无显著差异，负荷时血流密度分数较静息时明显下降的节段数治疗后呈减少趋势，但无统计学差异。分析表明，长期服用麝香保心丸可能改善冠心病患者的心肌血流灌注。

 

 

       为了评估稳定型心绞痛患者服用麝香保心丸治疗（至少6个月）对发生临床事件的影响，朱慧等对2005~2006年间的200例稳定型冠心病心绞痛患者进行了一项前瞻性、随机、非盲对照临床试验，后期转为队列研究。

 

       该研究所有患者均采用常规冠心病药物治疗，包括抗血小板、调脂、抗缺血等，治疗组加用麝香保心丸（每次2丸，每天3次）至少6个月，记录患者用药情况和临床事件等，随访终止时间为2008年1月。研究主要终点为发生各类心血管事件的复合终点。

 

       研究结果显示，治疗组发生临床事件23例，其中主要临床事件20例，心绞痛事件9例；对照组分别为33例、29例和19例，心血管事件显著少于对照组。

 

       治疗组硝酸酯类药物的使用比治疗前明显减少，全因死亡事件、心血管疾病死亡事件、心力衰竭事件、卒中事件、需行经皮冠脉介入治疗（PCI）/冠状动脉旁路移植术（CABG）和发生其他临床事件的患者例数较对照组有减少的趋势。

 

       研究推测，冠心病患者长期服用麝香保心丸（6丸/天，至少6个月）明显减少远期总临床事件、主要临床事件（18个月，图3）和心绞痛事件（9个月，图4），坚持服用麝香保心丸疗效可能更好。

 

       麝香保心丸通过调节血管新生因子，发挥其保护内皮、促进血管新生，改善心肌缺血的作用。而这种调节为双向调节，其在改善心肌缺血的同时，不增加甚至减少动脉粥样硬化部位和移植肿瘤部位的血管生长因子的表达，稳定斑块、抑制肿瘤增生。长期服用麝香保心丸的疗效和安全性已得到研究证实。临床研究中，麝香保心丸的促血管新生的作用转化为患者的益处，能够显著减少缺血心肌面积，改善心肌血流灌注，并显著减少心绞痛及其他心脏事件，长期服用功效更好。