首都医科大学宣武医院心血管内科  华琦

     摘自《中国医学论坛报》8月31日心血管24版 

          血管新生在冠心病的治疗中引起越来越多的重视。即通过某些干预，在缺血心肌上调促进血管生长的细胞因子或受体，促进新的小血管生长，建立能够有效供血的侧支循环，达到恢复缺血心肌血供、改善患者症状和预后的目的，也可以形象地称它为“药物促进的心脏自身搭桥”。麝香保心丸是中药治疗冠心病具有影响力的代表药之一，经近30年来的临床实践证明，有显著的抗心肌缺血作用，药理研究发现麝香保心丸具有扩张冠状动脉【1】、保护血管内皮、抑制动脉粥样硬化【2】以及减少实验性心梗面积、预防心室重构等作用【3】，近年来国内许多学者使用不同的研究方法，从分子水平、组织水平、解剖水平在体外和动物模型上证实了麝香保心丸具有促进治疗性血管新生的作用。同时，临床研究也从不同方面佐证了麝香保心丸的这一作用。【图】
         1．麝香保心丸增加血管生长因子的表达
         促血管生长因子是一系列通过调节内皮细胞和平滑肌细胞生长从而加速血管新生并形成具有供血供氧的功能血管的细胞因子，目前在众多的具有促进血管生长的因子的中，血管内皮生长因子（VEGF）和碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）被认为是最重要的生长因子并已被应用于促进血管新生治疗【4,5】。 汪珊珊等【6】在对培养的人脐静脉内皮细胞研究中发现，麝香保心丸能明显促进VEGF和bFGF的mRNA表达，增加在培养上清液中VEGF和bFGF的含量 (p<0.01)。对心肌梗死动物模型的在体研究中，VEGF和bFGF免疫组织化学染色可见麝香保心丸组的阳性染色区域弥散分布于缺血区域心肌细胞与间质，且其阳性染色的面积和强度远大于生理盐水组 (p<0.01)，说明麝香保心丸能增加缺血区域心肌组织中的促血管生长因子VEGF和bFGF的基因表达和生成。
        2．麝香保心丸促进内皮细胞增殖及管腔结构形成
        血管新生是从血管内皮细胞受到刺激增殖游走开始的。微血管在受到相关刺激后，血管内皮细胞的形态改变，细胞周期缩短；内皮细胞开始增殖，并在趋化因子的作用下游走，内皮细胞在黏附分子的作用下出现黏附，与相邻内皮细胞环接并形成新的基底膜和管腔，组成新毛细血管的基本结构。对内皮细胞的增殖以及管腔结构形成的评价，也是评价药物促进血管新生的重要指标【7】。在体外实验中【6】，采用牛肾上腺微血管内皮细胞培养的研究显示，麝香保心丸能促进培养的牛肾上腺微血管内皮细胞增殖，表现出一定的浓度依赖性趋势，其大剂量组(40ml ，即2g/l)的细胞数多于其小剂量组(20ml，即1g/L)，大剂量组和小剂量组的细胞数均明显多于生理盐水对照组（p<0.01）。麝香保心丸处理组在显微镜下可见内皮细胞排列成管腔结构明显增多，计数各处理组管腔结构数目，进行统计分析结果见【表1】。麝香保心丸促进培养的牛肾上腺微血管内皮细胞形成管腔结构，也表现出一定的浓度依赖性趋势。结果提示麝香保心丸可能通过促进微血管内皮细胞增殖并形成管腔结构，从而促进新生血管形成。
        3．麝香保心丸促进鸡胚绒毛尿囊膜血管新生
          鸡胚绒毛尿囊膜模型（CAM）是体外研究血管新生和抗血管新生最常用的方法之一。孵育过程中的受精鸡蛋暴露绒毛尿囊膜，在促血管新生药物刺激72－96个小时后，药物刺激的实验部位周围可辐射状生长出新生血管，以实验部位边缘1mm范围内为一级血管，实验部位边缘5mm处为二级血管，对新生的血管进行计数比较可以用于进行促血管新生药物的评价和筛选【7，8】。
          麝香保心丸进行的CAM研究发现【6】：50g/L浓度的麝香保心丸10ml，使CAM血管数比生理盐水组明显增加，血管分支增多，但较bFGF组要少。计数各处理组的一、二级血管数，进行统计分析，说明麝香保心丸能促进新生血管形成。【表2】
          4．麝香保心丸对增加心肌梗死模型新生血管密度
          体外实验证实了麝香保心丸的促进血管新生作用后，王大英等【9】在大鼠心肌梗死动物模型考察了麝香保心丸对的治疗性血管新生作用。在制备心肌梗死模型成功后开始每天用麝香保心丸15mg /kg或生理盐水灌胃2次，6周后处死动物，留心脏标本。麝香保心丸组可见较多的微小血管均匀地分布在梗死边缘缺血区心肌组织中，心肌组织中血管密度显著高于假手术组和正常组，生理盐水组仅见梗死边缘区稀疏散在的微小血管，组间有显著性差异(p<0.01)；研究证实麝香保心丸促进心梗后的治疗性血管新生，并且血管新生的程度与麝香保心丸的剂量相关。
          韩丽华等【10】在建立大鼠心梗模型后，使用益气活血方剂、麝香保心丸、生理盐水灌胃6周后处死动物，取心肌组织用免疫组化法(CD34)测定心梗边缘区新生血管数及微血管密度。同样证实了麝香保心丸组对新生血管数及微血管密度的促进作用最强(p<0.05)，对缺血心肌具有保护作用。
          5．临床研究：缺血心肌血流灌注改善
          长期服用麝香保心丸，可改善缺血心肌的血流灌注。罗海明等【11】报道，17例冠心病病人在使用麝香保心丸治疗6个月前后进行心肌99m Tc-MIBI SPECT 检查发现，原缺血心肌代谢得到改善，总有效率为70.6％，提示缺血心肌部位的血液灌注增加。治疗性血管新生作用可能在其中发挥了作用。齐华阁等【12】对66例住院的劳累型心绞痛患者进行常规治疗与常规治疗加用麝香保心丸的对比观察，亦采用了99m Tc-MIBI SPECT定量评价缺血心肌面积（IMA）变化。结果显示：治疗后心肌显像心肌缺血面积组间对比有显著性差异（麝香保心丸组19.2％±8.6％及对照组26.8％±9.3％，P<0.05），表明通过麝香保心丸疗程治疗后，能够减少心肌缺血面积，对有效改善冠心病的心肌血供有显著的疗效，并且再发性心绞痛和心脏事件麝香保心丸治疗组少于对照组。
          6．小结
          麝香保心丸具有较明显的促血管生成活性，它促血管生成的机理可能与其能使缺血心肌组织中血管生长因子的表达增加有关，能促进微血管内皮细胞增殖并形成管腔结构，促进CAM的血管生成，在动物模型的体内试验证实麝香保心丸具有治疗性血管新生的作用，从而有效改善心肌缺血，这些结果是对其以往药理研究成果的重要补充，治疗性血管新生在冠心病等缺血性疾病治疗中无疑具有重要的临床应用价值。从目前的临床研究和应用来看，麝香保心丸促进治疗性血管新生的方法已经引起重视并获得了初步的临床证据，更多的临床客观评价研究也在陆续展开。

『参考文献』
1.张高峰,王受益,戴瑞鸿 .麝香保心丸对大鼠离体主动脉环的药理作用 .中国新药与临床杂志.-1998,17(6):339-341
2.罗心平,李勇,范维琥 .麝香保心丸减少高脂血症对动脉壁损害作用的实验研究 .中国中西医结合杂志.-1998,18(8):486-489
3.郝玉明,王风飞,刘素云 .麝香保心丸对急性心肌梗塞患者的心肌保护作用，上海医药.-1996,17(12):21-22
4.Rasmussen HS, Rasmussen CS, Macko J. VEGF Gene therapy
for coronary artery disease and peripheral vascular disease.
Cardiovasc Radiat Med, 2002 (3):114-117
5.Khurana R, Simons M. Insights from angiogenesis trial
using fibroblast growth factor for advanced arteriosclerotic disease.
Trends Cardiovasc Med, 2003 (13):116-122
6.汪姗姗; 李勇; 范维琥等，麝香保心丸对鸡胚绒毛尿囊膜及培养的血管内皮细胞的促血管生成作用，中国中西医结合杂志  2003.02.20; 23(2): 128-131
7.金惠铭，治疗性血管新生研究的若干进展，国外医学生理病理科学与临床分册，2003，23(4):331-333
8.付生法，陆应麟，张朝山，等。检测血管生长因子作用的鸡胚绒毛尿囊膜技术。军事医学科学院院刊 1993;17:294-296
9.王大英; 李勇; 范维琥，麝香保心丸对心肌梗死大鼠梗死面积和血管新生的作用，中成药  2004.11.15; 26(11): 912-915
10.韩丽华，王振涛，索红亮等，益气活血方促心梗后大鼠缺血心肌血管新生的实验研究，河南中医  2005.11.10; 25(11): 21-22
11.罗海明,戴瑞鸿,王受益等，麝香保心丸改善心肌缺血作用的核心脏影像学研究，中国中西医结合杂志.-1996,16(6):323-325
12.齐华阁; 刘建国; 都军等，99mTC-MIBI SPECT心肌显像评价麝香保心丸治疗恶化型劳累性心绞痛的疗效，上海医药  1996.12.01; (12): 24-25