——麝香保心丸防治冠心病研究进展

 

 

复旦大学附属华山医院　范维琥

 

       范维琥教授：复旦大学医学院附属华山医院心内科主任医师、博士生导师、终身教授，现任中国中西医结合学会心血管病专业委员会主任委员。

 

       介入治疗虽是冠心病的有效治疗手段，但作为稳定性冠心病的治疗，应该首选药物治疗。中医药因其独特的疗效，在疾病防治，特别是西药难以见效的慢性疾病、顽固性疑难病的治疗中发挥着重要的作用，越来越受到国际的接纳和尊重。近年来，研究者采用现代医学技术手段对麝香保心丸进行研究，在其物质组成及其稳定性、可控性、作用机制和体内代谢等方面，都已取得了重要进展。麝香保心丸被国家科学技术部和国家保密局认定为国家秘密技术保护品种，成为治疗冠心病的重要药物。

 

       传统中医药的独特疗效，来源于多途径、多靶点及多种组分的整体药物作用。

 

       麝香保心丸是在苏合香丸这一传统古方的基础上发展创新而来的。研究者依据中医药君臣佐使的组方原则，去粗取精、筛选优化，最终确定了对冠心病确实有效的7味药组方为麝香保心丸。麝香保心丸依据温寒并用，以温为主；通补兼施，以补为辅的中医理论，具有芳香温通、温化痰湿、祛痰止痛的功效。

      其成分中的苏合香酯、冰片具有减慢心率、解除冠脉痉挛的作用；麝香提取物有扩张血管和强心的功效；人参皂甙有抗氧化、正性肌力、调降血脂等作用；蟾酥具有强心的效果。麝香保心丸作为芳香温通的代表药，在降低心率和心肌耗氧量的同时，可提高心肌收缩力和心肌耐缺氧能力，并可增加冠脉流量，对血压、心率具有双向调节作用。研究者采用独创的2.85mm微粒丸技术，使麝香保心丸每粒成分控制在（22.5±3.375）mg，使得药品受湿热等外界环境的影响小，不会造成有效成分的析出，保证了药物有效成分的稳定和临床疗效的确切。

 

       近年来，研究者采用现代技术手段研究了麝香保心丸整体保护心血管的作用靶点。

 

       王丽洁等的研究纳入80例稳定性心绞痛患者，并随机分为麝香保心丸组（40例，常规治疗＋麝香保心丸2粒，每日3次，至少6个月）和常规治疗对照组（40例）。随访3、6、18个月的结果显示，麝香保心丸组患者的血管内皮依赖性舒张功能（FMD）增强，一氧化氮（NO）水平升高，一氧化氮合酶（NOS）、超氧化物歧化酶（SOD）、内皮素（ET）均较对照组改善（P 均<0.05）。这提示，长期口服麝香保心丸可显著改善冠心病患者的血管内皮功能。

 

       罗心平等的麝香保心丸对高脂血症兔动脉壁NO代谢影响的研究显示，与高脂模型组相比，麝香保心丸组高脂血症兔动脉壁内皮性NOS（eNOS）活性明显增强，eNOS mRNA表达水平提高、NO的产生增加（P均＜0.05）。这提示，麝香保心丸可通过对eNOS活性及其基因表达水平的调节，升高NO水平，改善缺血损伤引起的内皮细胞功能障碍。

 

       植物血凝素样氧化低密度脂蛋白受体-1（LOX-1）的表达是血管内皮细胞出现功能异常的最早期标志，在黏附分子的产生及AS的形成中起重要作用。董波等采用实时定量逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)分析麝香保心丸对实验性动脉粥样硬化兔LOX-1蛋白及其基因表达的影响，结果显示，麝香保心丸组的LOX-1的表达明显低于单纯高脂组水平，表明麝香保心丸有保护内皮细胞，抑制早期动脉硬化的作用。

 

       继动脉内皮细胞损伤、血液中脂质成分进入血管内膜后，血管壁炎症反应被激发。同时，已经形成的动脉粥样斑块在炎症作用下，可能发生破裂而造成冠状动脉血栓形成，导致急性冠状动脉综合征(ACS)。吴剑芸等给予112例ACS患者麝香保心丸治疗30天后显示，炎症介质C反应蛋白、纤维蛋白原、D-二聚体(D-dimer)水平较对照组明显下降；同时，心绞痛症状和缺血性心电图表现得到明显改善。这说明麝香保心丸能有效抑制动脉壁炎症反应，阻遏动脉粥样硬化进展。

 

       “天人合一”是中医理论的哲学思想，中医药治疗的本质是控制外来致病因素，调动内在修复机制。

 

       ① 促进治疗性血管新生  血管新生是慢性炎症反应的重要组成部分和自然反应，是机体对缺氧、缺血损伤的一种代偿机制。在冠心病的二级预防中，应当更关注对于这一自然过程的调节。汪珊珊等的麝香保心丸对鸡胚绒毛尿囊膜及培养的血管内皮细胞的促血管生成作用研究显示，麝香保心丸可促进鸡胚绒毛尿囊膜（CAM）的血管生成，促进体外培养的内皮细胞形成管腔结构。

 

       ② 促进心肌灌注和代谢改善  服药前采用正电子发射体层扫描(PET)和治疗第6个月时心肌扫描检测结果显示，麝香保心丸长期治疗可显著改善心肌灌注和代谢。

 

       ③ 抑制斑块内血管新生  李天奇等发现麝香保心丸可以显著降低血清低密度脂蛋白（P<0.05），能降低斑块内CD34（P<0.01）、血管内皮生长因子(VEGF) （P<0.01）和基质金属蛋白酶-3(MMP-3) （P<0.01）的阳性面积，并抑制斑块内胶原增生（P<0.01），抑制斑块内血管新生。

 

 

       麝香保心丸抑制粥样硬化斑块内血管新生的作用可能与其促进斑块内VEGF的分解有关，其部分直接机制是抑制了肥大细胞的活性，部分间接机制是对斑块内基质的影响，如减少斑块内MMP-3和抑制平滑肌增殖和转化。麝香保心丸减少斑块内MMP-3的作用有利于斑块的稳定，其机制包括抑制平滑肌增殖及转化、抑制chymase 活性和降低血清LDL-C水平等。麝香保心丸对斑块内胶原和MMP-3含量的净效应与降低血清LDL-C有关。而麝香保心丸对于斑块内平滑肌细胞的增殖和转化，对于MCP-1含量及肥大细胞活性的影响似乎有降低LDL-C以外的其他机制参与。

 

       （2）麝香保心丸促进治疗性血管新生的双向调节作用

       麝香保心丸和辛伐他汀对兔股动脉粥样硬化斑块稳定性的影响研究显示，在同一动物双模型（同时有心肌缺血和动脉粥样斑块）研究中发现，麝香保心丸可在促进缺血心肌血管新生的同时，抑制斑块内的血管新生。表现在梗死周边区，麝香保心丸可增强其心功能并增加CD34、缺血诱导因子1a（HIF-1a）、VEGF、VEGF受体2（R2）含量；在斑块内，麝香保心丸可减小AS斑块阳性面积和减少CD34、HIF-1a、VEGF、VEGF受体（R2）含量。

 

 

       麝香保心丸具有芳香温通、益气强心的作用，用于心肌缺血引起的心绞痛、胸闷及心肌梗死，可缓解和预防心绞痛发作，提高稳定性心绞痛病人的运动耐量，改善生活质量。

 

       王受益的研究结果显示，患者舌下含服麝香保心丸后，最快者30秒钟起效；86.3%在5分钟内起效，其中55.2% 在3分钟内起效，其作用时间可持续达6.4小时。与硝酸酯类药物硝酸异山梨酯（消心痛）的生效时间相似（P＞0.05）。

 

       （2）长期治疗稳定性心绞痛，预防心绞痛发作　

       一项纳入200例冠心病稳定性心绞痛患者的随机、非盲对照临床试验，采用麝香保心丸治疗（冠心病常规药物治疗的基础上加用麝香保心丸，2丸/次，3次/d，至少6个月），并与常规冠心病药物治疗（对照组）相比较，中位随访2.25年（0.6~2.75年）的结果显示，长期（至少6个月）服用麝香保心丸可明显减少心绞痛及部分其他临床事件的发生，减少硝酸酯类药物的使用量。（图1）

 

     

       研究者对25项与麝香保心丸预防心绞痛发作相关研究进行了荟萃分析，结果显示，与抗心绞痛的阳性药对照组（n=1181，西药和已经上市的中成药）相比，麝香保心丸组（n=1396）预防心绞痛发作的作用更强，组间比较差异显著（P＜0.00001），提示结果有利于麝香保心丸治疗组。

 

       （3）提高稳定性心绞痛患者运动耐量　

       王受益等的研究纳入112例稳定性心绞痛患者，予以麝香保心丸治疗2周的结果显示，与服药前相比，服药后运动至ST段压低1 mm的时间、运动至心绞痛发作时间、总运动时间均显著延长，运动终点至ST段恢复时间均显著缩短，分别为350 s比330 s（P＜0.05）、451 s比320 s（P＜0.05）、545 s比396 s（P＜0.05）、480 s比580 s（P＜0.01）。（图2）

 

 

       （4）增加心肌灌注　

       罗海明等采用心肌单光子发射计算机断层显像（SPECT）检测显示，经麝香保心丸治疗后，改善了心肌缺血区血流灌注17.6%。

 

 

       麝香保心丸于1981年正式被批准上市，用于临床治疗，累计已有8000万人次使用。根据上市以来的临床观察荟萃分析显示，2577例临床病例未见严重不良反应。

 

       王丽洁等对冠心病稳定性心绞痛患者长期应用麝香保心丸（口服2粒，每日3次，治疗6个月）的临床耐受性与安全性进行评价。结果显示，麝香保心丸对血常规指标无不良影响，在治疗前后各时间点，两组患者的血常规总体水平均相同，无明显差异；各组内在治疗前后血常规总体水平亦无明显变化；对肝肾功能无不良影响。

 

       麝香保心丸安全性高，所致不良反应少，舌下含服者偶有麻舌感。据国家不良反应监测中心报告显示，麝香保心丸未见过敏反应、消化道出血、血小板减少、糜烂性胃炎、诱发青光眼、昏厥等不良反应。

 

       200名冠心病稳定性心绞痛患者在应用抗血小板类、ACEI/ARB类、β受体阻断剂、他

汀类、钙离子拮抗剂、硝酸酯类、利尿剂、洋地黄类等药物的同时合并应用麝香保心丸，未见不良反应发生。

 

 

       曾群英等的急性冠脉综合征早期应用麝香保心丸临床疗效及安全性研究显示，早期应用麝香保心丸组（n=77）可显著减少复发性心绞痛、心肌梗死、心力衰竭、需作血运重建术（PTCA／CABG）和ACS再住院治疗的病例数。

 

       麝香保心丸治疗稳定性心绞痛的主要临床事件累计发生率的Kaplan-Meier曲线分析显示，麝香保心丸组6、9、18、21个月时间点的事件发生率均低于对照组，分别为4.06%比9.45%（P=0.14）、14.7%比25.0%（P=0.07）、15.8%比28.3%（P=0.04）、18.2%比30.8%（P=0.04），尤其是从服药后第18个月开始，两组的差异更大，具有显著统计学意义，且该疗效可持续超过服药后30个月。麝香保心丸组总临床事件累计发生率低于对照组，从服药后第12个月开始，两组差异更为显著（P=0.03、P=0.05、P=0.02），且疗效持续超过21个月。

 

 

       适用于：①胸闷、心绞痛急性发作时；②年长者在爬山、登楼、乘飞机等运动超负荷或情绪激动情况下。用药方法为2-4粒，舌下即刻含服，若胸闷、气急等症状未缓解，可以在5分钟内重复服用一次。

 

       适用于：①有胸闷、心绞痛发作史；②冠心病合并高血压、高血脂、糖尿病、脑血管疾病的高危患者（尤其在冬春、夏秋季节交替时）。服药方法为一日3次，每次2粒，口服。极小部分有胃肠道反应者，建议饭后服用或舌下含服。

 

       （3）长期治疗 

       长期治疗至少持续治疗1年以上，适用于：①有心肌梗死发史；②有长期、频繁心绞痛发作史患者，每日3次，每次2粒，口服。对于极小部分有胃肠道反应者，建议饭后服用或舌下含服。

 

       天津中医药大学张伯礼院士点评  近年来，中成药对于心血管病的治疗研究取得了较多进展。目前，有几个大的治疗心血管病的中药品种都进行了系统的临床研究，确实都取得了较好的效果。中药的多靶点整合调节作用是其特色。麝香保心丸是温寒并用，以温为主；通补兼施，以补为辅，强调的是温、是通。其以苏合香丸为底方，成分中的麝香和苏合香两香叠加，具有温通开窍的功效。该药的组方非常合理，加了人参提取物温补元气，肉桂温阳心肾，牛黄清热解毒，蟾酥强心，冰片开窍。现代临床研究证实，麝香保心丸对冠心病的治疗非常有效，其作用特点之一是促进血管新生，进一步稳定斑块。这已经得到许多研究的证实，有关论文也已在国外高层次的杂志上发表。麝香保心丸品牌好、疗效好、基础研究扎实，因此，在基本药物评审时顺利通过，说明该药是经得起考验的，特别是其纳入了国家“十一五”科技支撑计划和重大创新药物名录。目前，我国还缺乏大药、强药，这个药很可能是一个能做大、做强的药。

 

       张伯礼：天津中医药大学校长、博士生导师，中国工程院院士，中医内科学科带头人，中国中西医结合学会副会长。